Las hormonas tiroideas inhiben la señalización de TGF-β y atenúan las respuestas fibróticas

Abstract

Significado: Mostramos aquí que la unión de la hormona tiroidea triyodotironina a los receptores de la hormona tiroidea (TR) antagoniza la transcripción dependiente de TGF-β/SMAD (madres contra decapentaplejia). Los mutantes TR transcripcionalmente inactivos que no se unen a los coactivadores retuvieron la mayor parte de la capacidad de suprimir la transactivación por TGF-β/SMAD, mientras que las mutaciones selectivas en el dominio de unión al ADN abolieron esta acción. El TGF-β es una de las principales citocinas profibrogénicas y, a través de este mecanismo de transcripción, los TR unidos a hormonas actúan como una barrera endógena para moderar la fibrosis hepática y cutánea. Estas acciones antagónicas sobre la transcripción de TGF-β/SMAD sugieren que los ligandos TR podrían usarse para bloquear la progresión de enfermedades fibróticas. La hormona natural no se puede utilizar clínicamente debido a los graves efectos adversos, Abstract: El TGF-β, el factor profibrogénico más potente, actúa activando los factores de transcripción SMAD (madres contra decapentapléjicos), que se unen a los elementos de unión a SMAD en los genes diana. Aquí, mostramos que la hormona tiroidea triyodotironina (T3), a través de la unión a sus receptores nucleares (TR), es capaz de antagonizar la activación transcripcional por TGF-β/SMAD. Este antagonismo implica una fosforilación reducida de SMAD y una interacción directa de los receptores con SMAD3 y SMAD4 que es independiente de la actividad transcripcional mediada por T3 pero requiere residuos en el dominio de unión al ADN del receptor. T3 reduce la ocupación de elementos de unión a SMAD en respuesta a TGF-β, reduciendo la acetilación de histonas e inhibiendo la transcripción. De acuerdo con esta diafonía transcripcional, T3 es capaz de antagonizar los procesos fibróticos in vivo. La fibrosis hepática inducida por tetracloruro de carbono se atenúa mediante la administración de hormona tiroidea a ratones, mientras que los ratones envejecidos con TR acumulan colágeno de forma espontánea. Además, las hormonas tiroideas también reducen la fibrosis cutánea inducida por la administración de bleomicina. Estos hallazgos definen una función importante de los receptores de hormonas tiroideas y sugieren que los ligandos TR podrían tener efectos beneficiosos para bloquear la progresión de las enfermedades fibróticas.