Evaluación farmacológica preclínica de nuevos productos bioactivos con aplicaciones como antitumorales

Abstract

Los productos naturales resultan ser una fuente importante de estructuras químicas con interés biomédico. La búsqueda de alternativas farmacológicas con una mejor relación beneficio /riesgo se hace necesaria para el tratamiento de enfermedades tan relevantes como el cáncer. En esta Tesis Doctoral, utilizando una estrategia basada en el cribado fenotípico de quimiotecas enriquecidas en derivados de naftoquinonas, se seleccionaron los productos denominados CM363 e ihf-c6. Estos mostraron una mayor eficacia antitumoral en leucemias donde la ruta de señalización JAK2/STAT5 era biológicamente relevante, especialmente en modelos celulares de Leucemia Mieoloide Crónica (CML) y Eritroleucemia Humana (HEL). En la CML, su eficacia in vitro, se asoció con la inhibición de la ruta de señalización, constitutivamente activa, Brc-Abl/JAK2/STAT5. La actividad del CM363 se asoció, entre otros fenómenos moleculares, con la parada del ciclo celular en fase S y muerte de la célula por apoptosis a través de la vía intrínseca. Ambos compuestos se mostraron eficaces en células de leucemia resistentes al imatinib, el antitumoral utilizado en clínica, potenciando, en el caso de CM363, la actividad antitumoral del mismo. Finalmente, destacar que CM363 mostró una importante eficacia antitumoral in vivo, en un modelo de ratones con xenoinjertos de CML humanas. En conclusión, esta Tesis Doctoral ha aportado evidencias experimentales que sugieren que el desarrollo de nuevos derivados naftoquinónicos puede tener un enorme interés para la terapia farmacológica de las leucemias humanas.