Evaluación de un nuevo híbrido naftoquinona-benzoxazepina (CM728) como agente antitumoral en cáncer de mama triple negativo

Abstract

El cáncer de mama es la neoplasia más diagnosticada a nivel mundial y supone la primera causa de muerte por cáncer en mujeres. Entre los distintos subtipos, el cáncer de mama triple negativo (TNBC) es el más heterogéneo, agresivo y con peor pronóstico. La falta de identificación de dianas moleculares ha dificultado la obtención de fármacos efectivos contra esta enfermedad y, por tanto, el desarrollo de fármacos dirigidos a las vulnerabilidades oncogénicas del TNBC supone un gran reto. El objetivo de esta tesis es el estudio del efecto antitumoral, posibles dianas y mecanismo de acción molecular del CM728, un híbrido naftoquinona-benzoxazepina sintetizado por la compañía biofarmacéutica CEAMED S.A., en TNBC. El efecto del CM728 fue evaluado en modelos in vitro e in vivo de TNBC. Los resultados obtenidos demostraron que el compuesto inhibió la viabilidad y proliferación de laslíneas celulares, así como el crecimiento tumoral in vivo. Además, el CM728 redujo la viabilidad celular en sinergia con el docetaxel y la combinación fue más eficaz que los tratamientos individuales in vivo. Mediante experimentos de quimio-proteómica se demostró la unión del CM728 a la peroxirredoxina-1 (Prdx1), una proteína antioxidante sobreexpresada en cáncer de mama. Dicha unión fue también detectada a través de estudios de modelado molecular. La interacción CM728-Prdx1 ocasionó la inhibición catalítica de la proteína, produciendo una situación de estrés oxidativo que llevó a la activación de JNK y p38-MAPK e inhibición de STAT3. El silenciamiento génico de Prdx1 produjo un perfil de respuesta similar al producido por el tratamiento con CM728, sugiriendo un papel central de la proteína en el mecanismo de acción del compuesto. Finalmente, el aumento de ROS incido por el CM728 produjo daño en el ADN, parada del ciclo celular en las fases S y G2/M y activación de la apoptosis dependiente de caspasas. En resumen, esta tesis identifica al CM728 como un nuevo compuesto con propiedades antitumorales en TNBC. Además, describe el mecanismo de acción del compuesto y proporciona evidencias para continuar estudiando el uso de inhibidores de Prdx1 como el CM728, en monoterapia o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento del TNBC.