The role of obesity and diabetes in feline chronic kidney disease

Abstract

Obesity is a problem of epidemic proportions in people and cats. It problem represents the main cause of type 2 diabetes mellitus (T2DM) in both species. Furthermore, in people, obesity and T2DM are considered independent risk factors for the development of chronic kidney disease (CKD). However, in cats it is unknown whether or not obesity or diabetes is associated with CKD. Therefore, the main objective of this research was to assess the association of obesity and diabetes with CKD in cats. Two reviews, one cross-sectional study, and one prospective study were done. The retrospective study of this thesis showed an association between CKD and diabetes in adult cats. Furthermore, the cross-sectional study suggested that mild chronic hyperglycemia might have an impact on kidney function in this specie. Overall, this research did not find an association between obesity and CKD in cats. Neither the cross-sectional study nor the prospective study found an association between both disorders; although further analyses with greater sample size and longer follow-up, or histological studies could be of interest.

La presente tesis se centra en la asociación entre la obesidad, la diabetes y la enfermedad renal crónica (ERC) en los gatos domésticos. En estos animales, al igual que en las personas, la obesidad ha comenzado a ser un problema de proporciones epidémicas. Además, en la especie felina, esta alteración, y el consecuente desarrollo de resistencia a la insulina, son las causas predisponentes de diabetes mellitus tipo 2, como sucede en las personas. Por tanto, el gato se considera un modelo espontáneo de diabetes tipo 2, y se estima que alrededor de un 80% de los gatos con diabetes sufren de este tipo de diabetes. Sin embargo, se desconoce si la obesidad y la diabetes son factores de riesgo de ERC en los gatos, como sucede en la especie humana. Para su estudio, en este proyecto se utilizaron algunos posibles marcadores precoces de daño renal y de distintas alteraciones del metabolismo de la glucosa. La investigación resultante se presenta a través de cinco artículos (2 revisiones y 3 artículos originales): 1) Revisión bibliográfica: Pérez-López L, Boronat M, Melián C, Brito-Casillas Y, Wägner AM. La obesidad felina y humana son problemas endocrinológicos que comparten complicaciones similares. Clin Vet Peq Anim 2018;38(3):155-167 El objetivo de esta revisión bibliográfica fue profundizar en las diferencias y similitudes que presentan las alteraciones resultantes de la obesidad en la especie felina y humana. Esta revisión ofrece una introducción general sobre el objeto de la tesis y sobre la necesidad de estudiar si los gatos con obesidad y diabetes son más propensos a padecer ERC. En general la revisión señala que además de la diabetes, los gatos también pueden presentar otros desórdenes asociados a la obesidad que comparten características con el síndrome metabólico humano. Sin embargo en la especia felina no se ha descrito la aterosclerosis, la aparición de la hipertensión no parece guardar relación con la obesidad, y el papel de la diabetes y de la obesidad en el desarrollo de la ERC es incierto. La ausencia de producción de algunas citoquinas pro-inflamatorias en el tejido adiposo y la corta esperanza de vida de esta especie pueden ser algunos de los mecanismos que contribuyen a que en los gatos no se observen dichas alteraciones. 2) Estudio de tipo retrospectivo Pérez-López L, Boronat M, Melián C, Saavedra P, Brito-Casillas Y, Wägner AM. Assessment of the association between diabetes mellitus and chronic kidney disease in adult cats. J Vet Intern Med. 2019;33(5):1921-1925 El objetivo de este estudio fue evaluar, de manera retrospectiva, la asociación entre la diabetes y la enfermedad renal en una población de gatos adultos. Con este fin, se revisaron las historias clínicas de los gatos atendidos durante 2014-2016 en dos centros veterinarios: Clínica Veterinaria Atlántico y Hospital Clínico Veterinario de la ULPGC. Sólo se incluyeron aquellos casos en los que el gato tenía una edad igual o superior a 3 años de edad y en cuyas historias había información suficiente para definir si el gato presentaba o no diabetes y/o ERC. También se descartaron aquellos gatos con sospecha de azotemia pre-renal. En total se incluyeron 561 gatos, de los cuales 67 (11.9%) presentaban ERC y 16 (2.9%) presentaban diabetes. Entre los gatos con diabetes, siete (44%) también presentaba ERC. La ERC y la diabetes fueron diagnosticados a la vez en seis de los siete gatos, mientras que en un gato el diagnóstico de diabetes precedió al de ERC. En el análisis univariante se observó una asociación de la ERC con la edad (p<0.001), la raza mestiza (p <0.001), y la diabetes (p = 0.001) Para valorar esta asociación independiente entre la diabetes y la ERC, se realizó un análisis de regresión logística multivariante, en el que la asociación se mantuvo significativa para todas las variables. Para evaluar la sensibilidad del análisis, se realizaron otros dos modelos de regresión multivariante (uno incluyendo solo la edad y la diabetes como variables independientes, y otro excluyendo los casos con grados más leves de ERC). Los resultados sugirieron que a una misma edad, un gato con diabetes tiene una probabilidad aproximadamente 4 veces mayor de presentar enfermedad renal que otro gato sin diabetes. 3) Revisión bibliográfica: Pérez-López L, Boronat M, Melián C, Brito-Casillas Y, Wägner A.M. Animal Models and Renal Biomarkers of Diabetic Nephropathy. In: Advances in Experimental Medicine and Biology. Springer, New York, NY. 2020. Esta revisión se centró en los nuevos avances sobre marcadores bioquímicos y modelos animales de nefropatía diabética. El objetivo principal de su realización fue la búsqueda de la información necesaria para seleccionar los marcadores renales más convenientes a emplear en los estudios posteriores de la presente tesis. En general, la revisión refleja que aunque tradicionalmente la albuminuria, un indicador de lesión de los glomérulos renales, ha sido considerada como el principal marcador de nefropatía diabética y daño glomerular, actualmente se ha visto que en algunos pacientes con nefropatía diabética podría existir daño tubular previo al daño glomerular. Por tanto, el uso conjunto de la albuminuria junto con diferentes potenciales marcadores tubulares, permitiría identificar el daño en diferentes partes de la nefrona y podría ayudar a un diagnóstico más precoz de la nefropatía diabética. Con respecto al posible uso de marcadores de daño renal temprano, tal y como ha sucedido con la determinación la cistatina C en humanos, y la determinación de dimetilarginina simétrica (SDMA) en animales de compañía, que se han incorporado a las guías de práctica clínica para el diagnóstico de la ERC (“KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease” en humanos, “International Renal Interest Society” en animales de compañía). No obstante, aunque son muchos los marcadores que se han estudiado para el diagnóstico precoz de nefropatía diabética, los resultados son contradictorios para la mayoría de ellos. De hecho, esos biomarcadores que han sido identificados como predictores de aparición o progresión de ERC, no parecen ser más beneficiosos que aquéllos tradicionalmente utilizados (creatinina sérica, estimación del filtrado glomerular y albuminuria). También es importante destacar que la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha son de carácter transversal en su diseño, y se necesitan más estudios prospectivos y de intervención. De hecho, grandes consorcios como SysKid (“Systems Biology Towards Novel Chronic Kidney Disease Diagnosis and Treatment”), SUMMIT (“Surrogate markers for micro and macrovascular hard endpoints for innovative diabetes tools”) y BEAt-DKD (“Biomarker Enterprise to Attack Diabetic Kidney Disease”) están proporcionando y proporcionarán importantes resultados en un futuro cercano. 4) Estudio de tipo transversal: Pérez-López L, Boronat M, Melián C, Brito-Casillas Y, Wägner AM. Kidney function and glucose metabolism in overweight and obese cats. Veterinary Quarterly. 2020; 40(1):132-139 Este estudio transversal consta de los siguientes objetivos: 1. Evaluar la asociación entre el sobrepeso u obesidad con un conjunto de marcadores renales establecidos y otros potenciales. 2) Evaluar la asociación de dichos marcadores renales con diferentes medidas que evalúan el metabolismo de la glucosa. 3) Comparar la utilidad de la fructosamina frente a la glucemia en ayunas como marcador de alteraciones tempranas del metabolismo de la glucosa. Para cumplir con estos objetivos, se incluyeron gatos adultos sanos que fueron clasificados en dos grupos: gatos con una condición corporal normal y gatos con una condición corporal aumentada (sobrepeso u obesidad). En total, se incluyeron 54 gatos con una edad igual o superior a 5 años; 17 tenían una condición corporal normal y 37 presentaban sobrepeso u obesidad. Se midieron una serie de marcadores renales: creatinina sérica, SDMA, ratio urinario proteínas-creatinina en orina, densidad urinaria, ratio urinario factor de crecimiento transformante beta 1 activo-creatinina en orina y proteína ligadora de retinol en orina. Como marcadores del metabolismo de la glucosa se incluyeron glucemia en ayunas, insulina en ayunas y fructosamina. Además se estimó la sensibilidad a la insulina mediante el uso de fórmulas simplificadas, que han sido previamente estudiadas en gatos: homeostasis model assessment (HOMA), quantative insulin check index (QUICKI) y ratio de insulina-glucosa en ayuno (I/G). En comparación con los gatos con una condición corporal normal, los gatos con sobrepeso u obesidad presentaron algunas alteraciones que se observan en el síndrome metabólico humano: niveles de triglicéridos más altos, mayores concentraciones de insulina, mayores concentraciones de glucemia basal, mayores valores de HOMA, mayores concentraciones de fructosamina y una disminución del índice QUICKI. Sin embargo, las concentraciones de los marcadores renales no difirieron entre gatos con una condición corporal normal y gatos con sobrepeso u obesidad. No obstante, los gatos con fructosamina >250 mg/dL presentaban una concentración inferior de SDMA sérico. A partir de estos resultados se ha sugerido la posibilidad de que el SDMA disminuya en estos gatos un estado leve de hiperglucemia debido a un posible estado de hiperfiltración glomerular. Esta hipótesis se sustenta en que la hiperfiltración es una de las primeras alteraciones que se observan en las personas con nefropatía diabética, así como en un estudio previo que observó niveles más bajos de SDMA en gatos con diabetes en comparación con gatos sanos. No obstante, son necesarios más estudios para evaluar adecuadamente la existencia de esta alteración en la especie felina. Cabe mencionar que, en las personas, aparte de la diabetes, tanto la obesidad como la prediabetes se han considerado factores independientes de riesgo de enfermedad renal. En el gato diferentes estudios apuntan a que existe un estado de prediabetes, si bien no existen unos criterios establecidos para definirla. Aunque se ha sugerido que los gatos con una glucemia basal en ayunas persistentemente >117 mg/dL presentan un estado anormal de la glucosa, no se ha demostrado que este umbral se asocie con un mayor riesgo de desarrollo de diabetes en estos gatos. En este sentido, es necesario establecer criterios diagnósticos de prediabetes, también para evaluar si los animales en este estado pueden sufrir daño renal. La investigación de este tercer estudio muestra que la fructosamina, además de correlacionarse con la condición corporal, tiene una asociación más fuerte con los parámetros que miden la sensibilidad a la insulina en comparación con la glucemia en ayunas. Cuando los gatos fueron clasificados según la concentración de fructosamina (<250 vs ≥250 µmol/L), se observaron diferencias significativas entre grupos para los valores de HOMA y la concentración de insulina en ayunas. 5) Estudio de tipo prospectivo: Pérez-López L, Boronat M, Melián C, Santana A, Brito-Casillas Y, Wägner AM. Overweight and obesity are not associated with loss of kidney function in healthy domestic cats (borrador). El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto del sobrepeso y la obesidad en marcadores de la función renal (SDMA y creatinina). El estudio se realizó de modo prospectivo sobre una cohorte de gatos sanos que fueron evaluados cada 6 meses durante un periodo máximo de 18 meses. Los criterios de inclusión fueron los mismos descritos en el estudio transversal. Se incluyeron un total de 56 gatos pero 16 de ellos no volvieron para seguimiento. De los 40 gatos con seguimiento incluidos en el estudio, siguiendo el “body condition score system” en escala de 1-9, 14 gatos tenían un condición corporal = 5 o normal (5 machos, 9 hembras), y 26 gatos tenían un condición corporal >5 (13 machos, 13 hembras). Entre los gatos con una condición corporal >5, 19 tenían una condición corporal comprendida entre 6-7 (sobrepeso), y 7 tenían una condición corporal >7 (obesidad). La mediana del seguimiento de los gatos de este estudio fue de 12 meses. Después de este periodo de seguimiento, tras el análisis de los datos con un modelo lineal mixto, no se observó variabilidad intra e inter sujeto para las variables SDMA y creatinina. Por tanto, este estudio sugiere que no existe un efecto del sobrepeso u obesidad en la función renal de los gatos. No obstante serían interesantes estudios histopatológicos o estudios que incluyeran un mayor número de gatos con obesidad severa. En general, los estudios que componen esta tesis, no encontraron una asociación entre la obesidad y la ERC. Sin embargo, los resultados sugieren que la ERC en los gatos podría estar asociada a la diabetes, y quizás también a la existencia de una hiperglucemia crónica leve.