Bases genéticas de la hipercolesterolemia familiar en España: el caso particular de la isla de Gran Canaria

Abstract

La hipercolesterolemia familiar es el trastorno hereditario monogénico más frecuente, se hereda de forma autosómica dominante y se caracteriza por niveles muy elevados de colesterol LDL en sangre (C-LDL) y enfermedad cardiovascular (ECV) prematura. Se produce por mutaciones en distintos genes que regulan el metabolismo del C-LDL: receptor de LDL (LDLR), la apolipoproteina B100 (APOB), la proproteina convertasa subsitilina/kexina tipo 9 (PCSK9), entre otros. Existen dos formas, una heterocigótica (HFHe), cuando hay un alelo afecto, y otra homocigótica (HFHo), cuando ambos alelos están afectos, menos frecuente que la primera y más grave. Uno de los objetivos de la presente tesis ha sido caracterizar la HFHo a nivel de España, estimando su prevalencia, desconocida hasta el momento. La prevalencia es de 1:450,000, mayor de lo esperado. Los pacientes con mutaciones más graves tenían fenotipos más agresivos con niveles más elevados de C-LDL y ECV precoz. Muchos pacientes con diagnóstico genético de HFHo no cumplían los criterios clínicos, por lo que hay que sospechar esta entidad con niveles de C-LDL inferiores a los que se han considerado diagnósticos hasta ahora. También se estudió otra enfermedad menos frecuente, la Hipercolesterolemia Autosómica Recesiva, con una prevalencia de 1 de 6.000.000 en España, congruente con lo publicado en otras regiones. Por otro lado, no existen datos epidemiológicos de HFHe en Gran Canaria, por lo que se realizó estudio genético a 70 familias con diagnóstico clínico de HFHe. De aquellas que tenían diagnóstico genético positivo (62%), el 68% presentaban la mutación p. [Tyr400_Phe402del] en el gen LDLR. A la luz de estos resultados, Gran Canaria podría considerarse una región de aislamiento genético para esta enfermedad y el estudio genético de HFHe en la isla debería iniciarse descartando la mutación p. [Tyr400_Phe402del]. Por último, se estudió una variante no conocida en el gen de PCSK9 (p.[Arg499His]) mediante segregación familiar y estudio funcional, confirmando que ésta es una nueva variante con ganancia de función en este gen, que produce un fenotipo de hipercolesterolemia familiar.