El papel que tienen los receptores nucleares Lxra en la respuesta inflamatoria del macrófago

Abstract

Los receptores nucleares LXR (Liver X Receptors), constituidos por las isoformas LXRα y LXRβ desarrollan de manera conjunta, funciones relacionadas con la regulación del metabolismo del colesterol, de los ácidos grasos y de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, a pesar de que han transcurrido más de dos décadas desde su descubrimiento, se conocen muy pocas funciones específicas, no compartidas, por cada una de las isoformas de LXR. Por otra parte, los mecanismos moleculares que se han propuesto hasta ahora para explicar las funciones que desempeñan estos receptores en la regulación de la respuesta inflamatoria en el macrófago, son dispares y no esclarecen por completo esta cuestión. Por ello, es necesario ahondar en el estudio de la regulación transcripcional mediada por LXR en el contexto de la activación de la respuesta inmune innata en macrófagos. Esta Tesis Doctoral, aborda esa cuestión desde dos ángulos distintos. Primero, empleando un sistema de expresión ectópica individual, de LXRα o LXRβ en macrófagos inmortalizados y aplicando una estrategia de activación farmacológica, hemos analizado los cambios globales de expresión génica y de ocupación genómica de LXRα y LXRβ, así como los cambios epigenómicos en los estados de máxima activación y máxima represión. Este estudio nos ha ayudado a establecer un nuevo modelo de regulación por los receptores LXR, así como nuevas dianas génicas y funciones biológicas diferenciales entre las dos isoformas de LXR. Como resultado de este estudio, decidimos investigar un segundo aspecto relacionado con las vías de señalización que regulan la expresión de LXRα, de manera específica durante la respuesta inmune innata inducida en macrófagos in vitro e in vivo, en respuesta a componentes de la pared bacteriana. Por otra parte, también estudiamos el programa de expresión génica regulado específicamente por esta isoforma. Los resultados revelaron que LXRα participa en la regulación de varios genes, relacionados con funciones implicadas en el reclutamiento de células mieloides en respuesta a estímulos inflamatorios, en un modelo de peritonitis in vivo. En conclusión, esta Tesis Doctoral aporta evidencias experimentales, que sugieren que los receptores LXR desempeñan funciones transcripcionales diferenciadas, no solapantes, en el macrófago murino. Además, LXRα desempeña un papel muy importante en la respuesta inmune innata frente a estímulos inflamatorios, que puede constituir un punto de partida interesante, que permita explotar estas nuevas funciones desempeñadas por LXR para combatir las infecciones bacterianas y víricas.