Estudio de factores clínicos y anatomopatológicos en la implementación del diagnóstico de cáncer de endometrio con fenotipo de inestabilidad de microsatélites: modelo predictivo.

Abstract

El cáncer de endometrio es la patología ginecológica maligna más común. Se trata del sexto cáncer en incidencia en el mundo en mujeres y el cuarto en España, siendo, también, la cuarta neoplasia con mayor incidencia en mujeres en la comunidad autónoma de Canarias. La Organización Mundial de la Salud (OMS), en su clasificación actual, propone cuatro categorías no superpuestas de cáncer de endometrio con diferentes características clínicas, patológicas y moleculares: POLE ultramutado, inestabilidad de microsatélites, p53 mutado y cáncer de endometrio con perfil mutacional no específico. La presencia de mutaciones en los genes de reparación de los errores en el emparejamiento del ADN (MMR) en esta patología se estima entre un 17 y un 30%. Las proteínas del sistema MMR más importantes son MSH2, MSH6, MLH1 y PMS2. Estas cuatro proteínas realizan su función de reparación adquiriendo una arquitectura en heterodímeros, MSH2 junto a MSH6 y MLH1 junto a PMS2, donde MSH2 y MLH1 son los socios obligatorios. Una alteración en MSH2 o MLH1 produce su degradación proteolítica y la de su pareja de manera secundaria, resultando en una pérdida de expresión de las dos proteínas que conforman el dímero. Mientras que las mutaciones en los socios secundarios, MSH6 o PMS2, puede sustituirse en el heterodímero por otras proteínas (MSH3 o PMS1 y MLH3, respectivamente), por lo que una mutación en MSH6 o PMS2 no conlleva a la pérdida de expresión de MSH2 o MLH1. La alteración en alguna de ellas (déficit de MMR -dMMR-) se caracteriza por la progresiva acumulación de mutaciones en las secuencias de microsatélites (inestabilidad de microsatélites -MSI-) que se asocian con una mayor predisposición a una serie de cánceres. Las pacientes con cáncer de endometrio que presentan dMMR podrían presentar características clínicas y anatomopatológicas diferentes de aquellas con el sistema MMR competente (microsatélites estables -MSS-). En esta línea, diversos estudios han demostrado que la supervivencia global en pacientes con cáncer de endometrio con fenotipo MSI es significativamente mejor a la supervivencia de pacientes con cáncer de endometrio con fenotipo MSS. Además, se considera la condición de déficit de MMR como un biomarcador pronóstico y predictivo de respuesta a inhibidores del checkpoint inmune. Por lo que el estudio del fenotipo MSI podría determinar en un futuro el tipo de tratamiento adyuvante que se le ofrecerá a la paciente, beneficiándose, en este caso (dMMR), del tratamiento con inhibidores del control inmunitario. La valoración del estado del sistema MMR en tejido tumorales se puede realizar por dos vías: el estudio inmunohistoquímico de las proteínas MMR, que detecta la expresión proteica de MMR en las células tumorales o la prueba molecular de inestabilidad de microsatélites que detecta si existen cambios en las secuencias de los microsatélites. El objetivo principal de este estudio fue determinar la correlación entre las características, clínicas y morfológicas, y el fenotipo MMR (fenotipo MSI o fenotipo MSS) valorado por inmunohistoquímica. Se ha realizado un estudio prospectivo observacional de casos en el Complejo Hospitalario Universitario de Canarias durante 40 meses. Se recogieron datos clínicos y anatomopatológicos de 147 pacientes diagnosticadas de cáncer de endometrio tras la histerectomía total. Las variables clínicas estudiadas fueron la edad al diagnóstico, el índice de masa corporal (IMC), el estado pre o postmenopáusico, la presencia de patología tumoral previa y el exitus durante el estudio como consecuencia de esta patología. Por otro lado, las variables anatomopatológicas recogidas fueron la localización macroscópica del tumor, el tipo histológico y el grado de la FIGO, la presencia o ausencia de invasión linfovascular, la estadificación patológica y la presencia de patología no tumoral. Se realizó el estudio inmunohistoquímico de las proteínas del sistema MMR, valorando la expresión nuclear de los marcadores MSH6 y PMS2 como screening primario y la de MSH2 y MLH1 respectivamente si las primeras presentaron expresión negativa. La expresión nuclear intacta de MSH6 y PMS2 fue considerada como fenotipo MSS, mientras que la pérdida de expresión en alguna de las cuatro proteínas se consideró fenotipo MSI. La comparación de variables clínicas y anatomopatológicas entre los grupos definidos como fenotipo MSS y fenotipo MSI se llevó a cabo mediante un ANOVA o un test chi-cuadrado. Se construyó un modelo de regresión logística para la predicción de fenotipo MSI a partir de los datos clínicos y anatomopatológicos y los resultados inmunohistoquímicos. Se proporcionó la curva ROC de este modelo y se seleccionó el punto óptimo según el criterio del Índice de Youden, incluyendo su sensibilidad y especificidad. El 22,4% de nuestras pacientes fueron fenotipo MSI, obteniendo diferencias estadísticamente significativas entre el histotipo endometrioide y un mayor grado de la FIGO con el fenotipo MSI y el IMC mayor de 30 kg/m2 con el fenotipo MSS. Dado los resultados estadísticos, se propuso una fórmula de predicción de probabilidad de ser fenotipo MSI teniendo en cuenta el subtipo histológico (carcinoma endometrioide/ carcinoma no endometrioide) y el grado de la FIGO (1/ 2/ 3), así como si el IMC es menor o mayor a 30 kg/m2. El fenotipo MSI aparece en 1 de cada 4 mujeres con cáncer de endometrio. Se determinó una asociación estadísticamente significativa entre el fenotipo MMR y el IMC, así como con el subtipo histológico y el grado de la FIGO. Se propone una ecuación predictiva para obtener la probabilidad estimada de ser fenotipo MSI dado el subtipo histológico, el grado FIGO y el índice de masa corporal. El modelo de predicción del fenotipo MSI puede ser utilizado para la priorización de la realización de diferentes tratamientos, incluso en los casos que el material de biopsia no permita el estudio inmunohistoquímico.