Relaciones estructura-actividad de 1,3-difenilpropenonas revelan un potente inhibidor de la polimerización de tubulina

Abstract

En este trabajo se sintetizaron una serie de derivados de chalcona junto con dos compuestos cíclicos y su citotoxicidad se evaluó frente a varias líneas celulares tumorales humanas. La relación de estructura actividad (SAR) reveló que (i) la presencia de un grupo amino en 2´ en una 4-metoxichalcona y un radical furoílo en la posición 2´ como un grupo éster o amida mejoró la citotoxicidad; (ii) la 4-metoxichalcona que contenía un radical furoiloxi en la posición 2´ del anillo A fue el compuesto más citotóxico; mostrando, además, menos citotoxicidad frente a células normales. Esta chalcona paró el ciclo celular en la fase G2-M, indujo la expresión del inhibidor del ciclo celular p21Cip1/WAF1 e inhibió la polimerización de tubulina, como pudo observarse mediante microscopía de fluorescencia utilizándose un anticuerpo monoclonal anti α-tubulina. Además, la muerte celular se asoció con la condensación y fragmentación de la cromatina, la externalización de fosfatidilserina (PS), la liberación de citocromo c mitocondrial, la activación de caspasas, la escisión de la poli(ADP-ribosa) polimerasa y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por último, la muerte celular fue bloqueada por la sobreexpresión de Bcl-2 y por la enzima antioxidante catalasa